近年來，國(guó)家陸續(xù)頒布了有關(guān)的文件，包括《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）、《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）等規(guī)定，2017年12月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了關(guān)于公開征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》意見的通知，并在通知的附件中引入了已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）。

    在2018年初，針對(duì)口服固體制劑進(jìn)行大規(guī)模的仿制藥一致性評(píng)價(jià)，截止到2018年底，已經(jīng)有很多口服固體制劑品種通過了仿制藥一致性評(píng)價(jià)，之后開始有部分注射劑品種申報(bào)一致性評(píng)價(jià)。

     通過一致性評(píng)價(jià)對(duì)于藥企來說至關(guān)重要，短期來說，將影響藥品的生產(chǎn)和銷售。長(zhǎng)期來看，將嚴(yán)重影響到企業(yè)的生存和發(fā)展。國(guó)家藥監(jiān)局規(guī)定：通過一致性評(píng)價(jià)的品種，藥品監(jiān)管部門允許其在說明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并將其納入《中國(guó)上市藥品目錄集》；對(duì)同品種藥品通過一致性評(píng)價(jià)的藥品生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購(gòu)等方面，原則上不再選用未通過一致性評(píng)價(jià)的品種。因此，對(duì)于每一個(gè)藥品品種，藥企需要對(duì)一致性評(píng)價(jià)認(rèn)真對(duì)待和執(zhí)行，才能提高該品種藥品的競(jìng)爭(zhēng)力和*。

    注射劑一致性評(píng)價(jià)包括很多項(xiàng)目，比如工藝驗(yàn)證、包材相容性研究、元素雜質(zhì)和BE試驗(yàn)等項(xiàng)目。其中在工藝驗(yàn)證>滅菌/無菌工藝驗(yàn)證章節(jié)，提到了以下要求：對(duì)于終端滅菌藥品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：……包裝密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證；……對(duì)于無菌灌裝產(chǎn)品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：……包材密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。 由此可見，工藝驗(yàn)證中包裝密封性驗(yàn)證+方法學(xué)驗(yàn)證是注射劑一致性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容之一。

    另外，在穩(wěn)定性研究技術(shù)要求章節(jié)中，提到了以下要求：穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測(cè)試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。因此，穩(wěn)定性考察的中間時(shí)間點(diǎn)的容器密封性檢測(cè)+方法學(xué)驗(yàn)證是注射劑一致性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容之一。

      在工藝驗(yàn)證環(huán)節(jié)，大多數(shù)國(guó)內(nèi)藥企所用的包裝密封性驗(yàn)證方法是微生物挑戰(zhàn)法和亞甲基藍(lán)染色法（色水法），

1. 關(guān)于微生物挑戰(zhàn)法推薦的儀器

   
   

2.色水法密封儀

     這2種方法屬于主觀性的測(cè)試方法，測(cè)試結(jié)果大多需要依賴人工肉眼觀察。它們又是定性的測(cè)試方法，很難達(dá)到準(zhǔn)確定量，測(cè)試結(jié)果需要人為解釋，而且受到視覺疲勞、個(gè)體差異、工作經(jīng)驗(yàn)等因素的影響，測(cè)試結(jié)果差異較大，錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)高，存在很多的假陰性和假陽性的結(jié)果。

    另外，這2種方法操作比較繁瑣，微生物挑戰(zhàn)法在包裝浸泡前后均需要進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)3-7天的微生物培養(yǎng)，費(fèi)時(shí)又費(fèi)力。同樣，色水法在包裝浸泡前需要配制有色液體，包裝浸泡后，需要對(duì)有色液體進(jìn)行處理和排放，要盡可能降低有色液體對(duì)環(huán)境的影響。如果使用的是棕色玻璃瓶，因?yàn)橥高^棕色玻璃很難辨認(rèn)顏色，因此靈敏度較差。最重要的是，色水法由于方法本身檢測(cè)靈敏度較差，包裝上比較微小的砂眼/針孔/裂縫很難檢出，導(dǎo)致包裝內(nèi)的無菌藥品存在微生物污染或有色液體化學(xué)污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。微生物挑戰(zhàn)法的靈敏度受實(shí)驗(yàn)條件的影響較大。比較苛刻的挑戰(zhàn)條件可以識(shí)別比較微小的漏孔。但是采用國(guó)內(nèi)2010版藥品GMP的微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)條件，大約只能識(shí)別到5μm以上的漏孔。另外，粉針注射劑如果直接用色水法檢測(cè)，少量的有色液體侵入到包裝后很難辨識(shí)出。一旦粉針注射劑中有色液體侵入了，往往意味著包裝有大漏。此外，有的藥品成分可能含有吸附有色液體或使有色液體褪色的化學(xué)物質(zhì)，使得色水法失效。這2種方法還是破壞性的方法，采用這2種方法測(cè)試后，藥品不能進(jìn)行上市銷售，同一包裝測(cè)試結(jié)果如果有疑問，很難進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)。

      微生物挑戰(zhàn)法和色水法被美國(guó)藥典USP<1207>定義為概率性的測(cè)試方法，測(cè)試結(jié)果是個(gè)概率事件，不同時(shí)間段、不同的人測(cè)試結(jié)果可能存在較大差異，因此，很難進(jìn)行方法驗(yàn)證。美國(guó)藥典USP<1207>中指出：針對(duì)概率性測(cè)試方法，方法驗(yàn)證中需要夾雜大量的陰性樣品和陽性樣品，且整個(gè)實(shí)驗(yàn)需經(jīng)周密設(shè)計(jì)，方能確保測(cè)試結(jié)果有意義。否則，測(cè)試結(jié)果沒有太大的意義，測(cè)試結(jié)果不能說明任何問題。相反，確定性方法（比如真空衰減法），是足夠靈敏的，可經(jīng)驗(yàn)證的，可靠性比較強(qiáng)。

     目前，據(jù)部分藥企反映，他們用傳統(tǒng)的色水法和微生物挑戰(zhàn)法去申報(bào)注射劑一致性評(píng)價(jià)過程中，被要求發(fā)補(bǔ)（即發(fā)回補(bǔ)充材料）并重新申報(bào)?？梢?，用色水法和微生物挑戰(zhàn)法雖然也許可以通過注射劑一致性評(píng)價(jià)，但過程是比較艱辛的，需要補(bǔ)充大量的材料。歸根結(jié)底，是因?yàn)樵摲椒ㄊ歉怕市缘模茈y經(jīng)過驗(yàn)證，如果沒有足夠的數(shù)據(jù)支撐，很難獲得的認(rèn)可。相反，有些藥企采用真空衰減法等確定性方法做包裝密封性檢測(cè)的，在申報(bào)注射劑一致性評(píng)價(jià)過程中，相對(duì)來說會(huì)比較順利。

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